KEYTRUDA® de MSD (pembrolizumab) más quimioterapia antes de la cirugía y en continuación tras la misma como monoterapia mejoró la supervivencia libre de eventos (SLE), disminuyendo el riesgo de eventos en un 42 % en comparación con la quimioterapia preoperatoria en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) resecable en estadio II, IIIA o IIIB
June 8, 2023 10:34 pm +00:00
- Basado en un análisis de subgrupos, la mejora en la supervivencia libre de eventos (SLE) con el régimen basado en KEYTRUDA fue consistente en todos los subgrupos según PD-L1, histología y estadio
- El análisis exploratorio de subgrupos mostró una mejoría en la supervivencia libre eventos a través de una disminución en el número de eventos con el régimen perioperatorio de KEYTRUDA tanto para pacientes con respuesta patológica completa (pCR, en inglés) como sin ella en comparación con el régimen de quimioterapia-placebo
- KEYNOTE-671 es el octavo estudio pivotal positivo que evalúa un régimen basado en KEYTRUDA en etapas tempranas del cáncer y el séptimo estudio pivotal positivo en cáncer de pulmón
Madrid 8 de junio de 2023.- MSD ha anunciado resultados positivos del estudio pivotal de fase 3 KEYNOTE-671 que evalúa pembrolizumab como régimen de tratamiento perioperatorio, que incluye tratamiento antes de la cirugía (neoadyuvante) y después de la cirugía (adyuvante), para pacientes con CPNM resecable de estadio II, IIIA o IIIB. Después de una mediana de seguimiento de 25,2 meses, el tratamiento neodayuvante de pembrolizumab más quimioterapia seguido de resección y pembrolizumab como monoterapia adyuvante mejoró significativamente la SLE, reduciendo el riesgo de recurrencia, progresión o muerte por la enfermedad en un 42 % (HR=0,58 [IC del 95 %, 0,46-0,72]; p<0,00001) en comparación con el tratamiento neoadyuvante de quimioterapia más placebo seguido de placebo en monoterapia adyuvante en pacientes con CPNM resecable de estadio II, IIIA o IIIB. Para los pacientes que recibieron el régimen basado en pembrolizumab, la mediana de SLE no se alcanzó (IC del 95 %, 34,1-NR), en comparación con 17 meses (IC del 95 %, 14,3-22) para los pacientes que recibieron solo la quimioterapia.
El ensayo continúa para permitir un seguimiento adicional de la supervivencia global (SG), el otro objetivo primario dual. Se observó una tendencia favorable en la SG para el régimen de pembrolizumab en comparación con la quimioterapia preoperatoria (HR=0,73 [IC del 95 %, 0,54-0,99); con solo 177 eventos, sin embargo, estos datos de SG son inmaduros y no alcanzaron significación estadística en el momento de este análisis intermedio. El perfil de seguridad del régimen de pembrolizumab fue consistente con el observado en estadios más tempranos, así como metástasicos del CPNMm, sin identificarse nuevas alertas de seguridad. Estos resultados se presentaron durante el simposio de perfil científico y clínico, ‘La promesa de la inmunoterapia neoadyuvante en los tumores sólidos”, celebrado en la Reunión Anual de 2023 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en inglés) (abstract nº LBA100) publicándose simultáneamente en la revista The New England Journal of Medicine.
En un análisis de subgrupos, se observó una mejora en la SLE con el régimen de pembrolizumab de manera consistente a través de los subgrupos de expresión de PD-L1, histología y estadiaje. El tratamiento con el régimen basado en pembrolizumab redujo el riesgo de eventos independientemente de la expresión de PD-L1 en comparación el régimen de quimioterapia más placebo (puntuación de proporción tumoral [TPS] ≥50 % [n=266] HR=0,42 [IC del 95 %, 0,28-0,65]; TPS 1-49 % [n=242] HR=0,51 [IC del 95 %, 0,34-0,75]; TPS <1 % [n=289] HR=0,77 [IC del 95 %, 0,55-1,07]). El régimen basado en pembrolizumab también mejoró la SLE en comparación con el régimen de quimioterapia más placebo independientemente de la histología (no escamoso [n=453] HR=0,58 [IC del 95 %, 0,43-0,78]; escamoso [n=344] HR=0,57 [IC del 95 %, 0,41-0,77]) y el estadio (estadio II [n=239] HR=0,65 [IC del 95 %, 0,42-1,01]; estadio IIIA [n=442] HR=0,54 [IC del 95 %, 0,41-0,72]; estadio IIIB [n=116] HR=0,52 [IC del 95 %, 0,31-0,88]).
Si bien lograr una respuesta patológica completa (pCR por sus siglas en inglés) es un predictor de mejor pronóstico, un análisis exploratorio de subgrupos mostró que la reducción de los eventos en la EFS con el régimen perioperatorio de pembrolizumab se observó tanto en pacientes con pCR como en aquellos que no la tenía (con pCR: HR=0,33 [IC del 95 %, 0,09-1,22]; sin pCR: HR=0,69 [IC del 95 %, 0,55-0,86]).
“Históricamente, más de la mitad de las personas con estadios tempranos de cáncer de pulmón no microcítico que había sido eliminado quirúrgicamente experimentaban recurrencia”, explicó la Dra. Heather Wakelee, oncóloga médica torácica y profesora de medicina en Stanford Medicine, presidenta de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón e investigadora principal de KEYNOTE-671. “Estos resultados mostraron que un régimen basado en pembrolizumab antes y después de la cirugía redujo significativamente el riesgo de recurrencia, progresión o muerte en un 42 por ciento en comparación con la quimioterapia preoperatoria, independientemente de la expresión de PD-L1, así como de la presencia o no de una respuesta patológica completa. Estos datos de supervivencia libre de eventos son muy alentadores y respaldan el potencial de este enfoque perioperatorio para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico resecable en estadio II, IIIA o IIIB”.
“Estos nuevos resultados se basan en estudios anteriores de pembrolizumab en estadios tempranos de la enfermedad en ciertos tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón no microcítico”, añadió la Dra. Marjorie Greeen, vicepresidenta senior y jefa de oncología en estadios avanzados de desarrollo clínico global de MSD. “KEYNOTE-671 demostró mejoras estadísticamente significativas (HR=0,58 [IC del 95 %, 0,46-0,72]; p<0,00001) y clínicamente relevantes en la supervivencia libre de eventos para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio II, IIIA o IIIB tratados con el régimen perioperatorio de pembrolizumab en comparación con la quimioterapia y la cirugía solamente. Estamos trabajando con la FDA y otras autoridades globales para ofrecer esta nueva opción a los pacientes lo más rápido posible”.
“Estos resultados son importantes para la comunidad médica, dada la necesidad de opciones de tratamiento adicionales que puedan mejorar la supervivencia libre de eventos para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico resecable en estadio II, IIIA o IIIB”, explicó el Dr. Jonathan Spicer, profesor asociado de cirugía en la Universidad McGill, cirujano adjunto en la división de cirugía torácica y gastrointestinal superior del Hospital General de Montreal, Centro de Salud de la Universidad McGill e investigador de KEYNOTE-671. “Es importante destacar que los resultados mostraron que el régimen perioperatorio basado en pembrolizumab no afectó la oportunidad de una resección completa y se observaron mejoras independientemente de si se logró una respuesta patológica completa o no”.
Además de KEYNOTE-671, otros siete ensayos clínicos pivotales que evaluaron un régimen basado en pembrolizumab en pacientes con estadios tempranos de cáncer cumplieron con su(s) objetivo(s) principal(es). Estos ensayos incluyeron: KEYNOTE-057 en cáncer de vejiga no músculo invasivo no sensible al bacilo de Calmette-Guerin (BCG); KEYNOTE-629 en carcinoma cutáneo de células escamosas; KEYNOTE-716 en melanoma en estadio IIB y IIC; KEYNOTE-054 en melanoma en estadio III; KEYNOTE-091 en cáncer de pulmón no microcítico en estadio IB, II o IIIA; KEYNOTE-564 en carcinoma de células renales; y KEYNOTE522 en cáncer de mama triple negativo.
Los siete ensayos clínicos pivotales positivos en cáncer de pulmón incluyen: KEYNOTE-189, KEYNOTE-407, KEYNOTE-042, KEYNOTE-024, KEYNOTE-010, KEYNOTE-091 y KEYNOTE-671.
MSD cuenta con un extenso programa de desarrollo clínico en cáncer de pulmón y está avanzando en múltiples estudios para su registro, con investigaciones dirigidas a estadios tempranos de la enfermedad y combinaciones novedosas. Algunos de los estudios clave en estadios tempranos de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y cáncer de pulmón microcítico (CPM) incluyen KEYNOTE-671, KEYNOTE-091, KEYNOTE-867, KEYLYNK-012, KEYVIBE-006 y KEYLYNK-013.
En línea con lo ya anunciado, se están presentando datos que abarcan más de 25 tipos diferentes ce cáncer de la amplia cartera oncológica y de la cartera de productos en desarrollo de MSD en la Reunión Anual de 2023 de ASCO.
Diseño del estudio y datos adicionales de KEYNOTE-671
KEYNOTE-671 es un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado y de doble ciego (ClinicalTrials.gov, NCT03425643) que evalúa el tratamiento neoadyuvante con pembrolizumab en combinación con quimioterapia, seguido de la resección quirúrgica y el tratamiento adyuvante con pembrolizumab en monoterapia, en comparación con placebo más quimioterapia neoadyuvante, seguido de la resección quirúrgica y placebo adyuvante, en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) resecable en estadio II, IIIA o IIIB (T3-4N2). Los objetivos primarios duales del ensayo son la supervivencia libre de eventos (SLE) y la supervivencia global (SG). Los objetivos secundarios clave incluyen la respuesta patológica completa (pCR) y la respuesta patológica mayor (mPR). El estudio incluyó a 797 pacientes que fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir uno de los siguientes tratamientos:
- Pembrolizumab (200 mg por vía intravenosa [VI] cada tres semanas [Q3W por hasta cuatro ciclos]) más quimioterapia (cisplatino [75 mg/m2, VI; administrado el día 1 de cada ciclo] y gemcitabina [1000 mg/m2, VI; administrada los días 1 y 8 de cada ciclo] o pemetrexed [500 mg/m2, VI; administrado el día 1 de cada ciclo]) como terapia neoadyuvante antes de la cirugía, seguido de pembrolizumab (200 mg VI Q3W durante un máximo de 13 ciclos) como terapia adyuvante después de la cirugía (n=397) durante un máximo de 13 ciclos, o;
- Placebo (solución salina VI Q3W durante un máximo de cuatro ciclos) más quimioterapia (cisplatino [75 mg/m2, VI; administrada el día 1 de cada ciclo] y gemcitabina [1000 mg/m2, VI; administrada los días 1 y 8 de cada ciclo] o pemetrexed [500 mg/m2, VI; administrado el día 1 de cada ciclo]) como terapia neoadyuvante antes de la cirugía, seguido de placebo (solución salina VI Q3W durante un máximo de 13 ciclos) como terapia adyuvante después de la cirugía (n=400) durante un máximo de 13 ciclos.
Como se anunció previamente, KEYNOTE-671 cumplió con el objetivo primario dual de la supervivencia libre de eventos (EFS) en el primer análisis intermedio. A los dos años, un 62,4 % de los pacientes tratados con el régimen de pembrolizumab estaban vivos y no experimentaron un evento en comparación con un 40,6 % de los pacientes tratados con el régimen de quimioterapia más placebo.
El régimen de tratamiento perioperatorio basado en pembrolizumab también demostró mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en los objetivos secundarios clave de pCR y mPR. En el estudio, un 18,1 % de los pacientes tratados con el régimen de pembrolizumab más quimioterapia lograron pCR en comparación con un 4 % de los pacientes tratados solo con quimioterapia preoperatoria (diferencia: 14,2 % (IC del 95%: 10,1-18,7); p<0,00001). Además, el tratamiento con el régimen de pembrolizumab más quimioterapia resultó en una tasa de mPR del 30,2 %, lo que significa que el 10% o menos de las células tumorales permanecieron después de recibir el tratamiento perioperatorio, en comparación con un 11 % con quimioterapia sola (diferencia: 19,2 % (IC del 95%: 13,9-24,7); p<0.00001).
Entre los pacientes tratados con pembrolizumab más quimioterapia preoperatoria, un 80,6 % se sometió a cirugía definitiva en comparación con un 75,5 % que recibió quimioterapia sola. De estos pacientes, un 92 % y un 84 % tuvieron una resección completa (resección R0), respectivamente.
Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EARs) ocurrieron en un 96,7 % de los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab (n=396) y en un 95 % de los pacientes que recibieron el régimen de quimioterapia más placebo (n=399); los EARs de Grado 3-5 ocurrieron en un 44,9 % versus 37,3 %, respectivamente. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento llevaron a la interrupción de todo el tratamiento del estudio en un 12,6 % de los pacientes tratados con el régimen de pembrolizumab y en un 5,3 % de los tratados con la quimioterapia más placebo. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento llevaron a la muerte en un 1,0 % de los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab (n=4) y en un 0,8 % de los pacientes que recibieron el régimen de quimioterapia más placebo (n=3). No se identificaron nuevas alertas de seguridad.
Los eventos adversos mediados por el sistema inmunitario y las reacciones a la infusión de cualquier grado ocurrieron en un 25,3 % de los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab y en un 10,5 % de los pacientes que recibieron el régimen de quimioterapia más placebo; los eventos adversos mediados por el sistema inmunitario de Grado 3-5 y las reacciones a la infusión ocurrieron en un 5,8 % versus 1,5 %, respectivamente. El evento más común de estos eventos (que ocurrió en ≥10% de los pacientes) fue el hipotiroidismo (11,1 %) en los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab. Los eventos adversos mediados por el sistema inmunitario y las reacciones a la infusión llevaron a la muerte en un 0,3 % de los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab (n=1) y ningún paciente que recibió el régimen de quimioterapia más placebo. Los eventos adversos mediados por el sistema inmunitario y las reacciones a la infusión que llevaron a la interrupción de todo el tratamiento del estudio ocurrieron en un 5,1 % de los pacientes que recibieron el régimen de pembrolizumab y en un 0,8 % de los pacientes que recibieron el régimen de quimioterapia más placebo.
Acerca del cáncer de pulmón
El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Tan solo en el año 2020, hubo más de 2.2 millones de nuevos casos y 1.8 millones de muertes por cáncer de pulmón en todo el mundo. El cáncer de pulmón de células no pequeñas es el tipo más común de cáncer de pulmón, representando aproximadamente el 81% de todos los casos.
Acerca de la investigación de MSD en el cáncer de pulmón
MSD está avanzando en la investigación destinada a transformar la forma en que se trata el cáncer de pulmón, con el objetivo de mejorar los resultados de los pacientes afectados por esta enfermedad mortal. A través de casi 200 ensayos clínicos que evaluaron a más de 36.000 pacientes en todo el mundo, MSD está a la vanguardia de la investigación del cáncer de pulmón. Entre los esfuerzos de investigación de MSD se encuentran los ensayos centrados en evaluar pembrolizumab en las primeras etapas del cáncer de pulmón, así como en identificar nuevas combinaciones y coformulaciones con pembrolizumab.
Acerca del programa clínico del cáncer en etapa temprana de MSD
Diagnosticar el cáncer en una etapa más temprana puede dar a los pacientes una mayor probabilidad de supervivencia a largo plazo. Muchos cánceres se consideran más tratables y potencialmente curables en su etapa más temprana. Sobre la base de la sólida comprensión del papel de pembrolizumab en los cánceres en etapa avanzada, MSD está estudiando pembrolizumab en estados de enfermedad más tempranos, con aproximadamente 20 estudios de registro en curso en múltiples tipos de cáncer.
Acerca de pembrolizumab
Pembrolizumab es una terapia anti-receptor de muerte programada-1 (PD-1) que funciona al incrementar la capacidad del sistema inmunitario del cuerpo para detectar y combatir las células tumorales. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, activando así los linfocitos T que pueden afectar tanto a las células tumorales como a las células sanas.
MSD tiene el mayor programa de investigación clínica en inmunooncología de la industria. Hay actualmente más de 1.600 ensayos estudiando pembrolizumab en una amplia variedad de cánceres y contextos de tratamiento. El programa clínico de pembrolizumab pretende conocer el papel de pembrolizumab en distintos cánceres y los factores que pueden predecir la probabilidad de un paciente de beneficiarse del tratamiento con pembrolizumab, incluida la exploración de varios biomarcadores diferentes.
En España, pembrolizumab está financiado por el sistema Nacional de Salud en las siguientes indicaciones: (i) en monoterapia para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos; (ii) en monoterapia para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una proporción de marcador tumoral (TPS, por sus siglas en inglés) mayor o igual 50% sin mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK; (iii) en monoterapia para el tratamiento del CPNM localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS mayor o igual 1% y que hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo (los pacientes con mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK deben haber recibido también terapia dirigida antes de recibir pembrolizumab); (iv) en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino para el tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso metastásico en adultos cuyos tumores no tengan mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK, en pacientes con expresión PD-L1<50%, negativa o no posible de realizar, en los que la terapia actual es la quimioterapia. (v) En combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel para el tratamiento de primera línea del CPNM escamoso metastásico en adultos, está financiada en pacientes con expresión PD-L1<50%, negativa o no posible de realizar. (vi) En monoterapia para el tratamiento adyuvante en adultos con melanoma en estadio III y con afectación de ganglios linfáticos que hayan sido sometidos a resección completa; limitando su uso en estadios IIIC y IIID. (vii) En monoterapia o en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-FU para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico o recurrente irresecable en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 1, está financiado en monoterapia en pacientes no candidatos a la quimioterapia estándar (régimen EXTREME) y en combinación con quimioterapia basada en platinos y 5-FU en pacientes que presenten síntomas y/o enfermedad de rápida evolución o alta carga tumoral que haga prever un desenlace fatal en 6 meses. (viii) En combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo localmente recurrente irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS >= 10 y que no hayan recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. (ix) En monoterapia para el tratamiento adyuvante en adultos con carcinoma renal de células claras con riesgo intermedio/alto y alto tras nefrectomía y en los pacientes M1 NED, tras la nefrectomía y la resección de las lesiones metastásicas. (x) En monoterapia para el tratamiento en primera línea para el tratamiento de carcinoma colorrectal metastásico en adultos con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneo (dMMR).[i]
El resto de las indicaciones se encuentran en situación de no financiación o pendientes de los correspondientes trámites de precio y reembolso. Para más información sobre el estado de financiación puede consultar la página web de BIFIMED. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
El enfoque de MSD en el cáncer
Nuestro objetivo es traducir los avances científicos en medicamentos oncológicos innovadores para ayudar a las personas con cáncer en todo el mundo. En MSD, el potencial de traer nuevas esperanzas a las personas con cáncer impulsa nuestro propósito y apoyar la accesibilidad a nuestros medicamentos contra el cáncer es nuestro compromiso. Como parte de nuestro enfoque en el cáncer, MSD se compromete a explorar el potencial de la inmunooncología con uno de los programas de desarrollo más grandes de la industria en más de 30 tipos de tumores. También continuamos fortaleciendo nuestra cartera de productos a través de adquisiciones estratégicas y estamos priorizando el desarrollo de varios candidatos oncológicos prometedores con el potencial de mejorar el tratamiento de cánceres avanzados.
Acerca de MSD
En MSD -conocida como Merck & Co., Inc. en Estados Unidos y Canadá, con sede en Rahway, Nueva Jersey – estamos unidos por nuestra misión de emplear el potencial de la ciencia de vanguardia para salvar y mejorar vidas en todo el mundo. Desde hace más de 130 años, hemos aportado esperanza a través del desarrollo de importantes medicamentos y vacunas. Aspiramos a ser la compañía líder de investigación biofarmacéutica del mundo y, en la actualidad, estamos a la vanguardia de la investigación en soluciones innovadoras de salud para avanzar en la prevención y tratamiento de enfermedades humanas y animales. Fomentamos un espacio de trabajo diverso e inclusivo y trabajamos de forma responsable todos los días para conseguir un futuro seguro, sostenible y saludable para todas las personas y comunidades. Para más información, visita http://www.msd.es y encuéntranos en Twitter, LinkedIn y YouTube.
Declaraciones de futuro de Merck & Co., Inc., con sede central en Rahway, Nueva Jersey, Estados Unidos
Esta nota de prensa de MSD (marca de Merck & Co., Inc., con sede central en Rahway, Nueva Jersey, Estados Unidos), contiene “declaraciones de futuro”, término que se define en la Ley de Reforma de Litigios de Valores Privados de Estados Unidos (1995). Estas declaraciones se basan en las creencias y expectativas actuales de la gerencia de MSD y están sujetas a riesgos e incertidumbres significativas. Con respecto a los productos en desarrollo, no puede haber ninguna garantía de que dichos productos recibirán las aprobaciones regulatorias necesarias o llegarán a tener éxito comercial. Si los supuestos básicos resultan no ser acertados, o surgen riesgos o factores inciertos, los resultados reales pueden diferir de los expuestos en las declaraciones de futuro.
Los riesgos e incertidumbres pueden incluir, pero no se limitan a: las condiciones generales del sector y la competencia; factores económicos generales, incluidas las fluctuaciones en los tipos de interés y valores de cambio de moneda; el impacto del brote mundial de la nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19), el impacto de la regulación de la industria farmacéutica y la legislación sobre el sector sanitario en Estados Unidos e internacionalmente; las tendencias mundiales en materia de contención de gastos sanitarios; los avances tecnológicos, nuevos productos y patentes obtenidos por la competencia; los retos inherentes del proceso de desarrollo de un nuevo producto, incluida la obtención de aprobación por parte de las autoridades regulatorias; la capacidad de MSD para predecir con exactitud las condiciones futuras del mercado; dificultades o retrasos en los procesos de fabricación; inestabilidades financieras de economías internacionales y riesgo soberano; la dependencia en la efectividad de las patentes y otras protecciones de los productos innovadores de MSD; y la exposición a litigios, incluidos los litigios sobre patentes y/o las acciones normativas.
La compañía no asume ninguna obligación de actualizar públicamente ninguna proyección a futuro, ya sea como resultado de nueva información, eventos futuros o de cualquier otra manera. Otros factores adicionales que podrían hacer que los resultados difieran materialmente de los que se describen en las proyecciones de futuro pueden encontrarse en la Memoria anual de MSD para el año finalizado a día 31 de diciembre de 2022 en el Formulario 10-K, y en otros documentos de la Compañía presentados ante la Comisión de Bolsa y Valores de los Estados Unidos (SEC) que pueden consultarse en el sitio de internet de la SEC (www.sec.gov).
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Referencia
- BIFIMED: Buscador de la Información sobre la situación de financiación de los medicamentos – Nomenclátor de MARZO – 2023. https://www.sanidad.gob.es/profesionales/medicamentos.do?metodo=verDetalle&cn=712570. Último acceso en marzo de 2023.